لماذا فشل علاج الاضطراب ثنائى القطب مع غالبية المرضى؟
يعتبر عنصر "الليثيوم" المعيار الذهبي لعلاج الاضطراب ثنائي القطب (BD)، لكن ما يقرب من 70 % من المصابين به لا يستجيبون له، وهذا يتركهم عرضة لخطر التقلبات المزاجية المنهكة والتي قد تهدد الحياة، وفقا لدراسة حديثة أجراها معهد سالك للأبحاث الجينية في الولايات المتحدة.
وأظهرت الدراسة - التي قادها الدكتور"راستى كاج"، أستاذ الامراض العصبية فى المعهد الأمريكي - أن انخفاض تنشيط جين يسمى ( LEF1 ) يعطل الوظيفة العصبية العادية ويعزز فرط الاستثارة في خلايا الدماغ، وهي سمة مميزة لاضطراب ثنائي القطب BD.
وقالت الدكتورة "ريناتا سانتوس"، المشاركة فى تطوير الأبحاث "يستجيب ثلث المرضى فقط لليثيوم مع اختفاء الأعراض.. كنا مهتمين بالآليات الجزيئية الكامنة وراء مقاومة الليثيوم، ما كان يمنع معالجة الليثيوم في غير المستجيبين. ووجدنا أن جين (LEF1) كان ناقصًا في الخلايا العصبية المشتقة لدى الأشخاص الذين لا يستجيبون للعلاج بواسطة عنصر (الليثيوم).
وتابع: كنا متحمسين لرؤية أنه من الممكن زيادة نشاط جين ( LEF1 ) والجينات التابعة له، مما يجعل هدف جديد للتدخل العلاجي في إضطراب ثنائى القطب (BD).
وتعتمد الدراسة على النتائج السابقة التي توصل إليها الفريق، والتي أفادت بأن الخلايا العصبية للأشخاص المصابين بمرض بهجت ولا يستجيبون لليثيوم أكبر حجمًا، وتشتعل بشكل مختلف (يتم تحفيزها بسهولة أو فرط الاستثارة)، وزيادة تدفق البوتاسيوم.
وتضمنت الموضوعات في الدراسة الحالية للفريق مستجيبي الليثيوم وغير المستجيبين والأشخاص الذين ليس لديهم اإضطرابات ثنائى القطب (BD ) (عناصر تحكم).
وباستخدام طرق الخلايا الجذعية، قام الباحثون بتنمية الخلايا العصبية من خلايا الدم الخاصة بالمواضيع وقارنوا التصرف الجيني وسلوك الخلايا العصبية للمجموعات الثلاث.
ونظروا إلى العديد من الجينات في جميع المجالات، لكن جين (LEF1) برز كواحد من أكثر الجينات اختلافًا في غير المستجيبين، فعادة، يلعب هذا الجين دورًا حاسمًا في الوظيفة العصبية من خلال الاقتران ببروتين آخر يسمى بيتا كاتينينـ، وينشط الاقتران عادة جينات أخرى تنظم مستوى النشاط في الخلايا العصبية.
وفي الخلايا العصبية الخاضعة للتحكم أو الاستجابة، يمكّن الليثيوم بيتا كاتينين من الاقتران مع جين (LEF1).. لكن، في غير المستجيبين، يكون الليثيوم غير فعال لأن مستويات جين (LEF1) منخفضة جدًا بحيث لا يمكن حدوث الاقتران، لذلك لا يوجد تنظيم لنشاط الخلية.
وعندما قام الفريق بإعطاء حمض الفالبرويك، وهو علاج غالبًا ما يستخدم لغير المستجيبين، أظهرت القياسات زيادة مستويات جين (LEF1) وتنشيط الجينات الأخرى ذات الصلة، وعندما أسكت الفريق جين (LEF1) في الخلايا العصبية الضابطة، وجدوا أن الجينات ذات الصلة لم يتم تنشيطها.
وتشير هذه النتائج إلى الدور الحاسم الذي يلعبه جين (LEF1) في التحكم في فرط الإستثارة العصبية.
وقال الباحثون أنه عندما قمنا بإسكات نشاط جين (LEF1)؛ أصبحت الخلايا العصبية شديدة الإثارة.. وعندما استخدمنا حمض الفالبرويك؛ زاد التعبير عن جين (LEF1)، وقللنا من فرط الإستثارة.
ويدل هذا على وجود علاقة سببية، ولهذا يعتقد الباحثون أن جين LEF1 قد يكون هدفًا محتملًا للعلاج بالعقاقير.
وقد يساعد جين (LEF1) الباحثين أيضًا في تطوير اختبار فحص للاستجابة، حاليًا، يمكن للأطباء فقط تحديد ما إذا كان المريض يستجيب لليثيوم من خلال إدارة دورة كاملة من العلاج، والتي قد تستغرق عامًا.
